Klotho/FGF23 轴:未来 CKD 心肾相互作用评估与治疗的靶标

2017-09-24 16:03 来源:丁香园 作者:苏国彬
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慢性肾脏病患者中,骨与矿物质代谢异常(CKD-MBD)并不少见,激活成纤维细胞生长因子 23(FGF23)在 CKD-MBD 中的病理生理过程中扮演重要角色。新近研究表明,FGF23 不仅参与 CKD-MBD 的病理过程,与 Klotho 形成 Klotho/FGF23 轴,还参与慢性肾脏病(CKD)患者的心肾交互作用,南京医科大学 Xiang Lu 等对此进行综述,发表在最近一期的 Kidney Disease 上。

FGF23 作为 FGF 家族成员之一,与 FGF19、FGF21 具有类似独特结构。其主要来源于成骨细胞和破骨细胞,受血磷、活性维生素 D、甲状旁腺激素和 Klotho 等调节。FGF23 在骨骼中生成,参与维持机体的矿物质代谢内稳态。

Klotho 分为膜 Kotho 和循环中可溶性 Klotho(图 1)。FGF23 信号通路的启动,依赖 FGF23 与成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 相结合,膜 Klotho 有助于 FGFRs 选择性地与 FGF23 结合,介导 FGF23 信号通路。跨细胞膜的 Klotho 细胞外组分通过分泌酶离解并进入血液循环,成为可溶性 Klotho(图 2)。可溶性 Klotho 不仅激活 FGFRs 转导 FGF23 信号通路,还作为酶和激素样物质发挥各种生物活性功能。 FGF23 依赖 Klotho,激活 FGFRs 发挥其生物学作用。然而,过高的 FGF23 同样依赖 Klotho 启动病理性效应。

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图 1  可溶性 Klotho 的来源

在正常生理状态,肾脏是循环中 Klotho 的主要来源。肾脏近端和远端小管均能表达 Klotho 膜蛋白,可能通过选择性剪切产生分泌性 Klotho 蛋白。分泌性 Klotho 蛋白只包含 Kl1 结构域(左侧),直接分泌进入血液循环。其生物学功能还未完全清楚。膜 Klotho 蛋白的细胞外结构域含有 Kl1 和 Kl2,通过分泌酶(secretases)剪切为全细胞外结构域或 Kl1 结构域,直接发挥生物学作用。

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图 2 成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 和 Klotho 相互作用的模式图 

膜 Klotho (绿色) 结合成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) (橙棕色),结合 FGF23(白色+紫色) 形成 FGF23/2FGFR2/Klotho 复合物。在这个复合物中,Klotho 作为受体替代硫酸乙酰肝素转导 FGF23 信号。FGF23 的受体 FGFRs 包括 FGFR1c、FGFR3c 和 FGFR4,作为 FGF23 的高亲和力受体(左侧)。可溶性 Klotho 可能形成类似的复合物, 减少 FGF23 介导的副作用(中部)。可溶性 Klotho 通过独立性 FGF23 发挥其多种生物学效应(右侧)。

在 CKD 的早期阶段,血液和尿中 Klotho 减少,伴随血液中 FGF23 升高。这种变化可作为肾功能不全的早期生物学标记,同时作为 CKD 患者和普通人群心血管疾病(CVD)和死亡的预测因子。此外,Klotho 减少,与 CKD 进展、CKD 患者中血管钙化、心脏纤维化、心脏肥大相关,参与 CVD 发生的病理过程。

预防 Klotho 减少,增加内源性 Klotho 产生,或外源性补充 Klotho 减少肾脏纤维化,延缓 CKD 进展,改善 CKD 患者的矿物质代谢,改善心肌病和减轻血管钙化。然而,通过 FGF23 抗体完全消耗 FGF23,却增加血管钙化和高磷血症,因此,对于 CKD 患者中存在的高水平 FGF23,需要通过干预措施降低 FGF23,但不能完全清除血液中的 FGF23,需要保持低水平的 FGF23.

总的来说,Klotho/FGF23 不仅可作为 CKD 和 CVD 的诊断和/或预后生物标记物,同时也参与 CKD 和 CVD 的病理生理过程。Klotho/FGF23 轴可能成为肾病临床治疗中的新靶标。

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编辑: 徐德宇

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