感染领域 2017 年年度看点 Top 10 (上)

2018-01-01 11:45 来源:丁香园 作者:郁闷中落寞
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著名医学权威期刊 the New England Journal of Medicine 的 Journal watch 栏目在 2017 年即将过去,2018 年即将到来之时,评选了感染领域发表在不同权威期刊上最热门最重要的年度十大看点。在这跨年的时候,感染君也简单整理了一下,与大家分享。

全球出现多种耐药致命的耳念珠菌

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耳念珠菌最早是 2009 年发现并确认,同时几乎在所有的大陆上均有发现,并且死亡率很高。第一株分离的耳念珠菌是外耳道标本,来自于日本。随后于韩国在 15 例中耳炎和 3 例血流感染标本中分离到。在随后的几年中,在印度、南非、科威特、南美洲和美国均有发现。对于抗真菌药物的的耐药性和死亡率都很显著。

文章作者分析了来自于 54 名患者的临床资料,其中 41 例的资料是可获得的。感染耳念珠菌的风险因素还不完全确定,在资料中发现 41% 的患者患有糖尿病,51% 近期做过手术,73% 有静脉导管,41% 近期有过抗真菌治疗,63% 为男性患者。入院到分离得到病原体的平均时间为 19 天。这些患者中 61% 存在血流感染,院内死亡率为 59%。真菌药物的耐药率高:93% 对氟康唑耐药,35% 对两性霉素 B 耐药,7% 对棘白菌素耐药。41% 对两类抗真菌药物耐药,5% 对四类抗菌药物耐药。

全基因组测序表明,存在与地理分布相关的四种分支(clade),并且分析显示在完全不同的区域几乎同时出现。

评论

尽管目前 CDC 报道的 7 个美国病例全都存活了,但是现有的证据表明,这种新出现的真菌有侵袭性感染的倾向,并且对现有治疗的耐药增强了其致病性。不同区域同时有四种分支的出现是非常不寻常的,并且没有证据表明与抗真菌药物的使用相关。

为什么把克林霉素纳入化脓性链球菌导致的坏死性筋膜炎的治疗是重要的?

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在小鼠和人体组织的模型中,发现治疗剂量的克林霉素可以抑制 A 组链球菌(GAS)的毒性因子。

高剂量的青霉素联合手术清创是 A 组链球菌导致的坏死性筋膜炎的标准治疗方法。由于克林霉素具有抑制细菌蛋白合成的能力,将克林霉素纳入是强推荐,但是这种方案在前瞻性的临床试验中还没有尝试过。

瑞士和法国的研究人员报告了克林霉素用于治疗小鼠和人体组织模型中 GAS 导致的坏死性筋膜炎,无论克林霉素敏感还是耐药,均存在获益。在小鼠模型中,克林霉素的治疗剂量与毒性因子 DNase 和链球菌溶血素 O(streptolysin O)的减少相关,并且与皮肤坏死的面积大小相关。这种现象在克林霉素的耐药组也可以观察到。当给予亚治疗剂量时,其他毒力因子在模仿更具毒力的动物传代的 GAS 表型时,可以观察到有所增加。在人体组织样本中,虽然细菌仍维持在高浓度,但是 DNase 活性在克林霉素辅助治疗 2 天后完全消失。

评论

这是一项很有趣的研究,提供了克林霉素辅助标准治疗 GAS 相关的坏死性筋膜炎的价值。作者的研究支持了早期大剂量克林霉素联合β内酰胺和手术清创治疗,但是需要警惕的是,克林霉素的剂量不足事实上可能导致出现更具毒力的病原体。

万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦增加肾损伤?

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在回顾性研究和 meta 分析中表明,万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦和万古霉素单用组或联合另一种β内酰胺药物组,肾毒性显著增加。

有证据表明万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦(VPT)相比万古霉素单用,急性肾损伤的风险增加。但是,这种相关性的争议一直存在。两项最新的研究进一步的探索了这个问题。

密歇根一家三级医疗机构的研究人员,回顾性地将 279 名患者按 VPT 和万古霉素+头孢吡肟组进行了 1:1 的配对。VPT 相关的急性肾损伤(AKI)根据三种标准进行定义:the RIFLE、the AKIN 和万古霉素的共识和指南。结果发现 VPT 与 AKI 风险的增加显著相关(三个标准 p 值均<0.001)。而且,AKI 的出现在 VPT 组明显更快,且与万古霉素的谷浓度无关。

另外,阿肯色大学的研究者根据在线数据进行了纳入 14 项研究的 meta 分析。总的来说 VPT 与万古霉素单用或联合另一种β内酰胺相比,AKI 的风险增加了超过三倍。(p<0.01)。

评论

虽然,这两个研究表明,哌拉西林/他唑巴坦联合万古霉素增加了肾毒性的风险,但是有两个问题应关注:研究资料都是回顾性的,没有对照的。此外,没有机制解释这种现象。这是一个需要随机对照试验和一种假说来搞清楚临床问题最好的例子。在此之前,临床医生应密切关注接受这种联合用药患者的肾功能。

所有的 HIV 感染患者均应接种脑膜炎球菌疫苗

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目前,CDC 建议 HIV 感染的所有患者均应接种多价结合疫苗,而以前该建议仅限男男高危性行为者。

今年 6 月,CDC Advisory Committee on Immunization Practices 将 HIV 感染的婴儿、儿童和成人均纳入了应常规接种脑膜炎球菌疫苗的名单。新的报告概述了该决定。

监测资料表明,HIV 感染者相比未感染者,由于 CD4 计数低或者病毒载量高,增加了 5~24 倍的脑膜炎球菌病风险。HIV 感染者的结合疫苗免疫组的抗体滴度随脑膜炎球菌不同的血清型而存在多样性,HIV 相关的免疫低下人群,滴度较低。在一项研究中,在大部分 CD4 百分比 <15% 的患者中,即使强化接种也未能获得针对 C 和 Y 型的保护性抗体。HIV 并没有对疫苗相关的不良事件带来额外的风险。

作者估计,如果所有目前美国大于 2 岁感染 HIV 的人都按照新的流程接种,将减少 122 例脑膜炎球菌脑炎和 23 例死亡,并且平均花费可以节省每个质量调整生命年 73200 美元。

新的接种建议如下:

感染的婴儿和儿童应根据通常的流程呢接受初次免疫序列。

感染的成人应接受 2 剂次的初始免疫序列,之后每 5 年强化接种。

目前有两种 ACWY 结合疫苗可供使用,在效力上两者没有差别,但是它们的上市许可适用于不同的年龄组,在某些情况下可能有不同的选择。

评论

这一决定背后的证据大部分都是「低水平」的。然而,似乎这个新政策的缺点要小于其额外的花费。下一步的问题是,这个政策是否可以扩大到包括所有男男性行为的人,而不论 HIV 的状态。近期加利福尼亚脑膜炎爆发可能是一种提示。

治疗丙型肝炎可以再活化乙型肝炎

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对丙型肝炎(HCV)的直接抗病毒治疗可能导致乙型肝炎(HBV)的复发,导致共感染患者的死亡。

之前的一项 meta 分析表明,多达 1/3 的 HCV 共感染患者以及接受干扰素为基础 HCV 治疗的存在不活动或已经解除 HBV 感染的患者,有 HBV 的再活化(HBV-R)。

为了考察 HBV-R 与新的直接抗病毒治疗药物(direct-acting antivirals ,DAAs)的关联,研究者回顾了上市后 FDA 提供的 29 例 HCV/HBV 共感染患者的资料,这些患者在 2013 年 11 月至 2016 年 10 月期间接受第二代 DAA 治疗 HCV 后出现了 HBV-R。其中 2 例死亡,1 例需要进行肝移植。

在这些患者中,DAA 治疗后 HBV-R 的平均时间为 53 天(范围:14-196 天)。HBV-R 导致的临床疾病发生率为 28%。最常见的共同表现为 HBV DNA 水平的上升。超过一半的患者需要抗 HBV 治疗。

没有发现 DAA 使用和 HBV-R 的关系,也没有机制来解释这种现象。

评论

HBV-R 与免疫抑制相伴在文中有很好的描述,但是 DAAs 治疗 HCV 感染的免疫抑制作用还不清楚。HCV 感染治疗的患者应当监护和意识到 HBV-R 的可能。一名评论员指出,因为没有可靠的标准来判定经历 HBV-R 的患者需要常规监测 HBV DNA 水平。这些相似的研究提供了越来越多的建议,需要考虑检查 HBV 的共感染和对 HBV 治疗。作者和评论员都强调,对于非专业肝病机构,在将来可能有越来越多的患者需要给予监护。

编辑: 周密

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